経口DDS製剤としてのソフトカプセルの進化

放出制御DDS

経口DDS製剤としてのソフトカプセルの進化

ソフトカプセル剤は、1833年にフランスのMothes によって発明された長い歴史をもつ剤形で、可塑剤(グリセリンなど)を添加した皮膜基剤(ゼラチン、カラギーナン、デンプン等)で、有効成分を含む油性内容液を被包した剤形で、医薬品、医薬部外品、化粧品、健康食品、一般食品など幅広い用途で使用され、医薬品としては、内服固形剤、直腸坐剤、軟膏などに用いられている。最近、様々な機能を有する新しいソフトカプセルが開発され、実用化が進んでいる。

ソフトカプセルの特徴

(長所)

  • 製剤化⼯程が⽐較的短く短期間で製剤設計が可能である。
  • 難水溶性薬物の製剤形態として、エマルジョン製剤・自己乳化型製剤などの液体やペースト状の油性物を充填できる。
  • 溶液状態で経口投与できるため、薬物の吸収性を改善し、バイオアベイラビリティの向上が期待できる。
  • 熱や圧力を加えずに製剤化できる。
  • 外観が美しい。
  • 嚥下しやすいため、服用しやすい。
  • 内用液や充填量のバラツキが少ない
  • 苦味、臭い、刺激性をマスキングする
  • 皮膜が厚いため酸素透過性が低く、酸化しやすい薬物の酸化を防止できる。
  • 高活性な飛散性薬物の取扱いが容易
  • 使い切りの容器として使用できる。
  • 液状・懸濁液として低容量充填するため質量のバラツキが小さい。

(短所)

・特殊な製造ラインと製造ノウハウを必要とする。

内容物が液体と固体の混合物の場合、沈殿・分離することがある。

・強い力が加わるとカプセルが壊れる。

・高温・高湿度に保管すると吸湿して変形する。

ソフトカプセルの皮膜成分

皮膜形成性を有し、ゾル-ゲル転移能力のある高分子が用いられる。動物性皮膜(ゼラチン)と植物性皮膜(カラギーナン、寒天、デンプン)に大別される。

ゼラチン:皮膜の機械強度に優れる。安全性に優れ体内で容易に崩壊する。入手が容易で安価である。しかし、ゼラチンは保存中に酸素の攻撃を受けて分⼦重合を引き起こし、⾼分⼦化するため、硬化し⽔に不溶となる。また、ゼラチンは哺乳動物の皮若しくは骨を原料として得られるタンパク質であるため、使用者の宗教上又は菜食主義など主義上の理由から摂取を拒否される場合がある。さらに、狂牛病や口締疫などの家畜伝染病が流行しており、伝染の懸念から動物由来のゼラチンは敬遠される傾向にある。

カラギーナン:紅藻抽出物中に含まれる、D−ガラクトースと3,6−アンヒドロ−D−ガラクトースからなる二糖を単位構造とする水溶性多糖類であり、糖の種類及び硫酸基の数・位置によって、κ(カッパ)型、ι(イオタ)型、λ(ラムダ)型、μ(ミュー)型、ν(ニュー)型の5種類のタイプが知られている。κ型カラギーナンは、シート状皮膜の強度を改善するのに優れ、λ、ι型カラギーナンは皮膜の保水性、柔軟性を改善するのに優れる。ゼラチン特有の動物臭が内容物に移らない。アルデヒド等と反応し架橋しないため、崩壊遅延を起こさない。ゼラチンより薄型、小型のカプセルができる。弾力があり付着性が低いため、柔らかい。

ソフトカプセルの製法

ロータリー・ダイ法シームレス法の2種がある。

ローターリー・ダイ法:継ぎ目のあるカプセルを製造。一対の円筒状金型(ダイロール)の間に2 枚の皮膜シートを挟み込み、ダイロールが回転することにより、皮膜シートは金型の圧力で溶着されながら内容液が充填され、皮膜が裁断されてカプセル形状に成形される。

シームレス法:継ぎ目のない(シームレス)なカプセルを製造。カプセル皮膜液(水溶性)と芯のカプセル内容物(油性)を同心の2 重ノズルから油性の冷却液に吐出して界面張力により内容物を皮膜液で被包する。この時、パルセータによる振動波を内容物に与えることによりカプセル滴が形成される

新しい機能性カプセル

  • ナノ粒子封入ソフトカプセル:ナノ粒子やマイクロカプセルを封入したソフトカプセル
  • 自己乳化型内容物ソフトカプセル:免疫抑制剤シクロスポリン製剤であるネオーラル®で実用化されている。内容物中に水を含まないが、水と接触すると自然に乳化し、極微小なエマルションを形成する特徴を有する。水性基剤、油性基剤、界面活性剤等を一定比率で混合することにより調製される。ネオーラルは、非自己乳化性剤(サンディミュン®)より、バイオアベイラビリティが硬く、吸収のバラツキが小さく、食事の影響を受けにくい。
  • 口腔内速崩壊型ソフトカプセル:ゼラチンのグレードと量、ペクチンの添加などの工夫により、通常処方では37 ℃の水中で5 ~ 10 分の崩壊時間が2 分以内までに短縮されている。ロータリー・ダイ法,シームレス法の両製法で製造された口腔内速崩壊ソフトカプセルが開発されており口中清涼剤や口臭防止剤に適用されている。
  • 微小カプセル:mmオーダーの微小な形状のソフトカプセルに成分を封入し、これをハードカプセルやゼリー、ガム、スティック包装などに充填数を調節して一剤形とした製剤。投与量の調節が望まれる場合に有用なソフトカプセル。
  • 腸溶性ソフトカプセル:胃内の酸性条件で分解したり、胃粘膜に刺激性を有する薬物あるいは腸に特異的に効果を発現したい薬物等に対して腸溶性ソフトカプセルが開発されている。腸溶性ソフトソフトカプセルとして、1)胃内溶解性ソフトカプセルの表面に腸溶性皮膜をコーティングする方法、2)ソフトカプセル基剤そのものが腸溶性機能を有する方法、などがある。
  • 三層生菌シームレスカプセル:内側から、核膜、中間層、腸溶性皮膜層の3層から成る三層シームレスカプセル。水分・熱・光から生菌を保護し、生菌を生きたまま腸まで届けることが可能。
  • 崩壊遅延防止ソフトカプセル:カプセル皮膜に、天然成分「フィチン酸」を添加することで、ソフトカプセルの崩壊性を画期的に改善したソフトカプセル。
  • グミ食感ソフトカプセル:柔らかくて美味、水なしで服用可能、咀嚼して服用可能なのでより多くの内容物を封入可能、冷蔵・冷凍可能、などの特徴を有するソフトカプセル。

参考資料

1.界面とソフトカプセル、早川栄治、膜(MEMBRANE), 36(4), 177-182(2011).

2. 日本ソフトカプセル産業史 民族資本で守った男たち、近藤 隆、出版文化社 (2020).

3. ソフトカプセル製剤の新展開、下川義之、製剤機械技術学会誌, 26(1) , 23-30 (2017).

4. 富士カプセルホームページ https://www.fujicapsule.com/softcapsule/

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